光熙元年（306），刘弘病故。不久，陶侃亦因母病故去职。陶侃在家守丧期间，江南的政治形势又发生了变化。
永嘉元年（307）西晋宗室琅邪王司马睿和大士族王导渡江进驻建邺。司马睿是“八王之乱”中最后一个权臣东海王司马越的死党。他看到洛阳政权已处在崩解之势，利用司马越派他镇守建邺之机，割据江东。
当时司马睿占据的只是下游扬州一带，上游的广大地区有流民势力在活动，也有洛阳朝廷署置的都督、刺史。没有稳固的上游，下游建邺就无安全可言。
永嘉五年，司马睿以王敦为都督征讨诸军事，统甘卓、周访等沿江西上，至江州，与华轶的势力相遇。
这个华轶也是东海王越的亲信，永嘉中期担任任江州刺史。虽然“八王之乱”刚刚结束，天下已经大乱，但华轶仍然重视传统的制度礼仪，又设置儒林祭酒宣扬儒术。华轶在江州甚有声威和恩泽，豪士都与他结交，深受人民爱戴，因乱而流亡当地的人都投靠他，实力大增。华轶与司马睿虽然同属一个派系，但新的利害已使他们势同水火。
陶侃丧期满后，也与东海王司马越拉上了关系，司马越以他为参军，督护江州诸军事。有了这层关系，再加上陶侃的声望，华轶任命陶侃为扬武将军，率兵三千，屯夏口，而陶侃的侄子陶臻也在华轶的军中担任参军。
随着华轶与司马睿之间的矛盾越来越尖锐，陶臻担忧继续留在那里，很难有所作为的，搞不好还会把自己性命搭进去，于是托疾而归，向陶侃告白：“华彦夏有忧天下之志，而才不足，且与琅邪不平，难将作矣。”
陶侃十分生气，要求陶臻尽快回到华轶之处，继续任职：“资于事父以事君，背弃华轶，有违忠义，不可。”
“叔父，我遵从你的意愿便是。”陶臻点点头，表面上答应了。
这小子一转背，脚底抹了油，偷偷跑到建康去了，将华轶的军事布防情况合盘托出，还说奉叔父陶侃之命来投奔琅琊王司马睿的。
为此司马睿大悦，任命陶臻为参军，加封陶侃奋威将军，假赤幢曲盖轺车、鼓吹。陶侃迫于压力，乃与华轶断绝来往，陶侃阵前倒戈，让华轶元气大伤，夏口一失，江州门户大开。
当时洛阳经常受汉赵（匈奴人刘渊建立）的军马侵扰，民变四起，华轶仍有匡扶天下的志向，派人上贡到洛阳时，仍不失臣节。华轶更向使者说即使洛阳的道路断绝，也不该改上贡送给琅邪王司马睿，以表明他是忠于司马氏中央政权的。
华轶自以受洛阳朝廷所任命，而晋怀帝尚在洛阳，不肯接受司马睿的命令，属下大多都劝谏华轶退一步，与司马睿合作，华轶坚持己见，没有采纳部下的意见。
永嘉五年（311年），永嘉之乱发生，匈奴贵族刘渊带兵攻陷了洛阳，掳走了晋怀帝北归。司空荀藩推举司马睿为盟主，于是司马睿承制改易长吏，但华轶不服从。
司马睿找到了出兵的借口，派左将军王敦率领甘卓、周访、宋典、赵诱等人讨伐华轶。华轶派别驾陈雄驻屯彭泽抵抗，自己则领水军作为外援。
扬烈将军周访奉司马睿之命率兵驻屯彭泽，以防备华轶的扩张。周访欣赏华轶忧心天下的热诚，不愿挑起华轶与司马睿的嫌隙，改屯寻阳。
两军交战之后，武昌太守冯逸在湓口被周访击败。前江州刺史卫展没有受到华轶的重视，心中久有不满，决定与豫章太守周广作为司马睿内应，暗中派军袭击华轶。华轶兵败，逃到安城，周广追击并斩杀了华轶与他的五个儿子。
陶侃虽然没有出兵直接攻打华轶，但也算是立了大功，升为龙骧将军、武昌太守。陶侃关键时候背叛了华轶，并没有受到世人的职责，为了家族利益，与士族结盟以成为了一种风气，更何况陶侃这一次站队确实站对了！