曹冲死后，身为他挚友的周不疑向曹操请求留在灵堂为其守灵，曹操含泪答应了。
这样周不疑得以继续留在丞相府，不过曹操却并不像以前那样喜欢看到周不疑了，每次当他经过曹冲的灵堂时，见到周不疑跪在那里心中总觉得是曹冲还活着，有几次甚至神情恍惚到上前从背后将周不疑揽在怀里哭个不停。
每每当他清醒过来发现自己怀中所抱着的并不是曹冲时，曹操都会显得大惊失色，有一次甚至将周不疑一把推开，失去控制地拔出剑准备砍下去。
幸亏曹丕及时赶到，挡在了曹操的面前：
“父亲！您这是怎么了？”
曹操看起来神情有些恍惚，他眼含杀气死死盯着曹丕身后的周不疑：
“为什么？上天竟然这么不公平，为什么死的是我的儿子？而你却好好的活在世上!”
这幅杀气腾腾的姿态，就连身为曹操儿子的曹丕都着实吓了一大跳。
在曹丕的力保之下曹操也渐渐从激动的情绪之中有所清醒，他丢掉了手中的剑，转身有若行尸走肉一般离开了灵堂。
这之后曹操再也没有来过灵堂，看到周不疑也都是赶紧转身离去。
周不疑自然清楚曹操因为曹冲之死受到了极大的打击，因此对自己有了忌惮和恐惧感。
不过他还是拒绝了刘备特地从新野派来迎接自己的魏延，这让魏延大惑不解：
“眼下曹操已经开始对你产生忌惮，要是你继续留在这里的话，恐怕会...”
“这点我非常明白。”
他轻声打断了魏延的话，放下了手中的书简站起身走到了窗边，利用窗缝关注着在屋外来回游荡的曹操探子：
“恐怕曹操也不会轻易让我轻而易举离开的，我本来是想潜伏在曹操的身边，左右将来肯定会成为继承人的曹冲，进而暗中相助刘皇叔，但是这条路实在是太过遥远，上天也似乎并没有给我这个机会，恐怕我的命会就此断送...”
魏延快步走道周不疑的身后，仍旧劝说他和自己一块去新野：
“主公十分担心你的安危，若是你有什么闪失我怎么向他交代呢？”
周不疑淡然一笑：“现在刘皇叔身边已经有了‘卧龙’诸葛亮，就算是我回到刘皇叔身边也没有什么大的用处了。既然曹操已经对我动了杀心，我就必须要让我的死有价值才行。”
“你打算怎么做？”
魏延觉得周不疑的心智实在是太过难以捉摸，竟然拿自己的性命来做赌注。
不久，面对曹冲已死的局面，曹操剩下的儿子们必定会争先恐后的请周不疑去自己的家中作客，实则想要让其成为自己的幕僚。但周不疑却单单接受了曹丕的邀请，这让曹操心里十分不满，同时也让曹植、曹彰等人对暗中对曹丕心生提防、怨怼之心。
曹操似乎是发现了周不疑的存在已经影响到了膝下儿子的团结，所以他终于下定决心将周不疑暗杀，曹丕发觉后当即劝说曹操不要这么做：
“眼下正是父亲用人之际，周不疑的才能世间罕有，若是就这么杀掉的话恐怕会失去您的一大助力，也会让想要来投奔您的人心寒啊。”
看着曹丕的眼睛，曹操使劲拍了一下桌案大声斥责道：
“我看你是想让他成为你的助力吧！子桓，你真的认为自己有驾驭他的能力吗？”
这句话问得曹丕哑口无言，他知道父亲已经看出了自己的用意，但是为时已晚，曹操对曹丕的猜忌已经萌生，他不仅没有听从曹丕的建议放过周不疑，反而将曹丕手中因河北征战得到的兵权全数没收，另让其回家闭门思过，不得过问朝政。
几乎与此同时，赵温等曹丕平日里暗中往来的人也被曹操一一揪出，并相继拔除。不仅如此，此时还牵连甚广，就连曹氏内部也开始有人给曹丕鸣不平，曹真、曹休等青壮将领都从各地发来书信请求曹操宽恕曹丕，这更加引起了曹操对曹丕的猜疑之心。
不久，曹操命人在周不疑的饮食内下毒，最终周不疑在明知道食物内有毒的情况下还照吃不误，死于家中。一切应了周不疑的话，他虽然年仅十七岁便被曹操给逼死，却用自己的性命换来了曹操内部的不安定。
周不疑死后，曹操对不能为自己所控制的人才渐渐都起了诛杀之心，其中首当其冲的便是身处身处堂阳的司马懿。
然而事过不久曹操又对自己杀死周不疑感到有些后悔，因此也不急于派人杀死司马懿。
恰好此时，特地前来医治却晚到一步的华佗来到的邺城，但是当他得知曹操杀死周不疑的消息后，他对羊衜说：“看样子我不该回来，曹操已经不是我可以治好的病人了。”
就在他准备带着羊衜和新收不久的弟子蔡珏离开邺城时，却被曹操派人将其截下。
“既然先生已经回到邺城，为什么又要急匆匆的离开呢？”
面对曹操的提问，华佗平静的回答：
“回禀丞相，在下本是为了救治冲公子而特地赶回邺城，没想到冲公子竟提前撒手人寰，那么在下呆在邺城也没有什么意义了，故此打算带着两名徒儿回到故乡谯县。”
曹操笑道：“既然先生已经来到邺城，那么不必回去了，留在这里为我医治头风吧。”
其实曹操的意思很明白，就是要扣下华佗成为只属于自己的大夫。
但是华佗完全没有这个意思，但他十分清楚若是直接违背曹操的意思，很有可能会